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Luiz Coutinho Dias Filho
Doutor em Cirurgia
Mestre em Neurociências
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Neurocirurgia
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Médicos Escritores
Prof. Adjunto da Universidade de Pernambuco
Nos meados da década de 1980, o dr. Alastair Coutts atuou como cirurgião nas Ilhas Salomão; as condições de trabalho eram precárias e ele frequentemente tinha que improvisar. Certo dia, um coco despencou sobre a cabeça de uma nativa, e Coutts foi chamado a atendê-la. A paciente encontrava-se comatosa por conta de um hematoma extradural agudo, volumosa coleção de sangue expandindo-se rapidamente entre o cérebro e o osso; era imperativo operá-la imediatamente. Durante a cirurgia, houve copioso sangramento a partir de uma artéria que se retraiu em um pequeno canal ósseo e o cirurgião não dispunha do material adequado para conter a hemorragia. Desconsolado, estava a ponto de desistir, mas fitou Jesus e teve uma ideia. Jesus era o nome do enfermeiro que foi encarregado de ajudá-lo; Coutts pediu que o homem lhe desse o chiclete que tinha na boca e, ato contínuo, comprimiu-o sobre o ponto onde o sangue jorrava. A hemorragia cessou de imediato e a paciente teve uma excelente recuperação.
Em dezembro de 2019, espocaram casos de pneumonia na cidade de Wuhan, China, com alguns pacientes apresentando insuficiência respiratória grave. Logo constatou-se que o causador era um coronavírus antes não descrito em humanos, que foi batizado como SARS-CoV-2, acrônimo oriundo do inglês severe acute respiratory syndrome coronavírus, acrescido do número 2 para diferenciar do SARS-CoV, coronavírus que causou um surto de síndrome respiratória aguda grave que se alastrou de 2002 a 2003. A doença passou a ser conhecida como covid-19 (de coronavirus disease2019) e mostrou-se altamente transmissível, logo assumindo feição pandêmica. Dez meses depois do surto de Wuhan, já se contava mais de um milhão de mortos no mundo; os médicos quedaram desnorteados e, como Coutts frente ao sangramento, olharam em volta buscando algo aproveitável na luta contra a nova doença. Mas o que usar? Coutts teve que agir rapidamente, buscou uma coisa grudenta que estivesse ao alcance da mão; eles também não tinham tempo a perder, voltaram-se para medicamentos antivirais já existentes, medicamentos que poderiam ser prescritos de imediato, pois suas doses e efeitos colaterais eram conhecidos.
Com isso em mente, pesquisadores do Instituto de Virologia de Wuhan e do Instituto de Farmacologia e Toxicologia de Pequim avaliaram a ação de sete substâncias contra uma amostra de SARS-CoV-2; tratou-se, portanto, de estudo in vitro, ou seja, fora do organismo. Duas dessas substâncias mostraram-se promissoras: remdesivir e fosfato de cloroquina. Por seu baixo custo e por ser droga antiga, sem entrave por posse de patente, o fosfato de cloroquina despertou maior interesse; tanto ele como seu análogo menos tóxico, o sulfato de hidroxicloroquina, foram testados em pessoas doentes. Estudos iniciais na China e na França mostraram-se auspiciosos, tendo grande repercussão o conduzido pela equipe do infectologista Didier Raoult, que sugeriu vantagem na associação da hidroxicloroquina com o antibiótico azitromicina. A partir daí, o uso disseminou-se pelo mundo. Todavia, é preciso esclarecer que essa prescrição de hidroxicloroquina para uma indicação que não estava definitivamente ratificada pelos órgãos reguladores oficiais (indicação off-label, ou seja, fora da bula) só teve justificativa porque tratou-se de medida heroica; como ocorreu com o chiclete de Jesus, tal uso fez-se admissível porque era uma situação de grande risco, não havia alternativa melhor no momento e existia possibilidade de ser uma medida terapêutica benéfica.
Para coibir hemorragia óssea, existe um produto extremamente eficaz feito com cera de abelha, cuja utilização tornou-se comum desde que o neurocirurgião inglês Victor Horsley divulgou sua fórmula no final do século XIX. Seria inconcebível Coatts usar novamente chiclete como hemostático; após a experiência com aquele hematoma, ele tinha obrigação de requerer a aquisição da cera de Horsley pelo hospital. Da mesma forma, após tantos meses de epidemia, é inconcebível prescrever hidroxicloroquina para covid-19 sem a Ciência atestar sua eficácia, pois houve tempo suficiente para estudos esclarecedores serem concluídos, afinal o esforço é global e contamos com suporte tecnológico jamais visto na luta contra uma epidemia.
Numa sábia advertência de que aquilo que cura também pode matar, os antigos gregos chamavam pharmakon tanto o remédio como o veneno. Se um paciente que não tomou hidroxicloroquina morre de covid-19, e confirma-se depois que a hidroxicloroquina age contra o vírus, então lhe foi negado um remédio que podia tê-lo salvado; por outro lado, se uma pessoa com a doença toma esse medicamento, morre por conta de uma arritmia causada por ele e constata-se depois que é uma substância inútil contra o vírus, então pode-se dizer que lhe foi prescrito um veneno. A indicação off-label da hidroxicloroquina não podia prolongar-se indefinidamente, era imprescindível saber se a balança do risco-benefício pendia para o lado do remédio ou do veneno.
Eficácia da cloroquina e hidroxicloroquina contra o SARS-CoV-2 não foi confirmada em estudos pré-clínicos realizados in vitro em células do sistema respiratório humano e in vivo em cobaias (hamsters e macacos); quanto ao tratamento de pacientes hospitalizados, os resultados alvissareiros dos ensaios iniciais não foram reproduzidos em estudos criteriososrealizados depois. Em consequência, a Food and Drug Administration, órgão regulador americano, revogou a autorização para uso emergencial contra coronavírus e passou a recomendar que a prescrição desses medicamentos para pacientes hospitalizados limite-se àqueles que façam parte de estudos clínicos; essa posição foi abonada pela comunidade científica internacional. No comunicado de revogação,
presume-se que, para atuarem como antivirais, tais substâncias precisariam alcançar uma concentração bem maior do que a obtida no sangue dos pacientes tratados com as doses normalmente preconizadas, e aumentar essas doses resultaria em ação tóxica inaceitável.
Ante esse revés, passou-se a argumentar que os medicamentossó seriam eficientes se usados para tratamento precoce, ou seja, tratamento iniciado assim que surgissem os primeiros sintomas. Fazer isso, todavia, suscitava uma dúvida inegável: na grande maioria das pessoas, a doença não progride para a forma grave, e fica difícil saber se a cura ocorreu por conta do medicamento ou resultou apenas da reação imunológica deflagrada pelo organismo.
“Nossa natureza é o médico das nossas doenças” ensinava Hipócrates; eis aí uma verdade que, se difundida e assimilada, levaria muitos charlatões à falência! A cada instante, nosso corpo é agredido por forças invisíveis: micróbios, raios ultravioletas, agrotóxicos, poluentes… No entanto, sobrevivemos porque a natureza nos proveu com uma capacidade impressionante de autocura. Nosso corpo dá conta de, sozinho, debelar a grande maioria dos males que o afligem, e, sabedores disso, charlatões aplicam tratamentos inúteis para usurparem o mérito da cura; esses oportunistas atravessaram os séculos acumulando fortunas, erigindo templos, fomentando mitos… Um medicamento só deve ser ratificado para uso se houver prova inequívoca de sua eficácia, mas essa prova nem sempre é fácil de obter; quanto mais eficiente for a natureza em curar a doença, mais difícil será discernir se há utilidade no medicamento.
De cada 100 pacientes com sintomas leves de covid-19, estima-se que 80 terão doença que será contida apenas pelas próprias defesas naturais, não havendo necessidade de suporte hospitalar; só uma minoria agravará a ponto de necessitar de internação em UTI. Caso o doente melhore e tenha tomado hidroxicloroquina, como saber se o medicamento teve participação na cura? Já que a chance de cura espontânea é enorme, para dirimir a dúvida são necessários estudos controlados, com um número muito grande de pacientes e feitos em estratos populacionais homogêneos. Tais estudos são difíceis de executar e muitos dos que foram publicados mostram-se eivados de falhas metodológicas; porém, considerando o que foi produzido de melhor, a Associação Médica Brasileira, a Sociedade Brasileira de Infectologia e a Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia concluíram que a hidroxicloroquina também não tem utilidade no tratamento das formas leves e na prevenção de covid-19.
Nos países desenvolvidos o interesse está voltado para outros medicamentos; atualmente o Coronavirus Treatment Acceleration Program (CTAP), um projeto da FDA para agilizar a busca de tratamento efetivo para a covid-19, exibe cerca de 620 proposições de medicamentos, 10 tratamentos liberados para uso emergencial e um único medicamento definitivamente aprovado, o antiviral remdesivir, que foi liberado para tratamento de pacientes hospitalizados. Se o rigor da Ciência for desconsiderado, como faremos? Centenas de substâncias de eficácia duvidosa contra coronavírus serão oferecidas aos doentes e eles escolherão com base em quê? Na recomendação de um político que usa a epidemia como alavanca eleitoreira? Na quantidade de “likes” que veem no vídeo de um médico que passa o dia diante do celular posando de infectologista ou epidemiologista sem ser? É impensável que, no curso de uma calamidade, a voz da Ciência não seja escutada, todavia, no Brasil, a grita em favor do uso irrestrito da hidroxicloroquina sustenta-se de forma estridente. Como explicar isso? Oliver Wendell Holmes nos legou a explicação em seus Ensaios Médicos: “A verdade é que a Medicina, teoricamente fundada na observação, é tão sensível às influências políticas, religiosas, filosóficas e da imaginação como o barômetro é sensível às mudanças atmosféricas.”
Dois estratos imiscíveis distinguiram-se quando o dirigente do país, macaqueando Donald Trump, acenou para o povo com uma caixa de hidroxicloroquina na mão e conclamou todos a retornarem à vida normal, assegurando que ali estava uma poderosa arma contra o coronavírus. Em um lado, firmaram-se os aficionados da hidroxicloroquina, que querem as pessoas nas ruas, menosprezam vacinas e fazem chacota do uso de máscaras; no outro, está quem afirma seguir à risca os ditames da Ciência, recomendando o isolamento social, depondo fé nas vacinas e apregoando as medidas de segurança contra a propagação do vírus. Num momento em que o país devia unir-se no enfrentamento de um inimigo implacável, a desarmonia traz consequências desoladoras: o Brasil atualmente exibe uma das maiores taxas de mortalidade do mundo, e já choramos meio milhão de mortos (número até agora só ultrapassado no país de Trump, que, entretanto, tem cerca de 100 milhões de habitantes a mais). É tudo tão claro… Basta abrir os olhos e perguntar-se: Será que as nações mais desenvolvidas do mundo emburreceram e desprezam um tratamento útil contra a doença que está matando seus cidadãos e causando ruína econômica? Será que as congregações de experts no tratamento de doenças infecciosas estão todas erradas, inclusive as do Brasil? Será que há um conluio mundial em prol do vírus? É estranho, muito estranho, haver quem insista em manter na boca um chiclete que, de tão mastigado, já perdeu o gosto e devia ser cuspido no lixo. Parece que estamos nos movendo de forma insofreável para um destino tão sombrio como aquele que Cassandra profetizou nos versos de Oliver Wendell Holmes, que era médico e poeta:
“Ye know not, — but the hour is nigh;
Ye will not heed the warning breath;
No vision strikes your clouded eye,
To break the sleep that wakes in death.”
Não sabeis, mas o instante é chegado.
Não notareis o sopro de alerta.
Nada incide em vosso olho nublado,
Pra romper o sono que em morte desperta.*
*The last prophecy of Cassandra (Poems by Oliver Wendell Holmes). Tradução: Luiz Coutinho.
REFERÊNCIAS
Abella BS et al. Prevention and Treatment of COVID-19 With Hydroxychloroquine (PATCH) Investigators. Efficacy and Safety of Hydroxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021 Feb 1;181(2):195-202. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6319.
Agarwal M et al. Use of hydroxychloroquine for pre-exposure prophylaxis in COVID 19: debate and suggested future course. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021 Apr;19(4):413-417. doi: 10.1080/14787210.2021.1828062.
Ahsan W et al. Recent Advancements in the Diagnosis, Prevention, and Prospective Drug Therapy of COVID-19. Front Public Health. 2020 Jul 10;8:384. doi: 10.3389/fpubh.2020.00384.
AMB – Boletim 02/2021 – Comitê Extraordinário de Monitoramento Covid-19 (https://amb.org.br/wp-content/uploads/2021/03/boletim-cem-covid-amb-02-2021.pdf)
AMB, SBI, SBPT (junho 2021) – Hidroxicloroquina (hcq) profilática e na covid-19 leve (https://amb.org.br/wp-content/uploads/2021/06/HIDROXICLOROQUINA-COVID-19-LEVE-FINAL-07.06.2021v2.pdf)
Assaf AM et al. COVID-19: Between Past and Present. Viral Immunol. 2021 Apr;34(3):145-157. doi: 10.1089/vim.2020.0102.
Bakadia BM et al. Prevention and treatment of COVID-19: Focus on interferons, chloroquine/hydroxychloroquine, azithromycin, and vaccine. Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:111008. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111008.
Bansal P et al. 3rd. Hydroxychloroquine: a comprehensive review and its controversial role in coronavirus disease 2019. Ann Med. 2021 Dec;53(1):117-134. doi: 10.1080/07853890.2020.1839959.
Carafoli E. Chloroquine and hydroxychloroquine in the prophylaxis and therapy of COVID-19 infection. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jan 29;538:156-162. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.09.128.
Chen X. Hydroxychloroquine and Chloroquine. Clin Infect Dis. 2020 Jul 28;71(15):890-891. doi: 10.1093/cid/ciaa338.
Colson P et al. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr;55(4):105932. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932.
Coutts A. Chewing gum for extradural haemorrhage. BMJ. 1998 Dec 19-26;317(7174):1687. doi: 10.1136/bmj.317.7174.1687.
Das JM. Bone Wax in Neurosurgery: A Review. World Neurosurg. 2018 Aug;116:72-76. doi: 10.1016/j.wneu.2018.04.222.
Doyno C et al. Toxicity of chloroquine and hydroxychloroquine following therapeutic use or overdose. Clin Toxicol (Phila). 2021 Jan;59(1):12-23. doi: 10.1080/15563650.2020.1817479
Emani VR et al. Randomised controlled trials for COVID-19: evaluation of optimal randomisation methodologies-need for data validation of the completed trials and to improve ongoing and future randomised trial designs. Int J Antimicrob Agents. 2021 Jan;57(1):106222. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106222.
FDA (19/06/20) – Frequently Asked Questions on the Revocation of the Emergency Use Authorization for Hydroxychloroquine Sulfate and Chloroquine Phosphate. https://www.fda.gov/media/138946/download
FDA (15/06/20)- HCQ and CQ revocation letter. https://www.fda.gov/media/138945/download
Fiolet T etal. Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2021 Jan;27(1):19-27. doi: 10.1016/j.cmi.2020.08.022.
Funnell SGP et al. Emerging preclinical evidence does not support broad use of hydroxychloroquine in COVID-19 patients. Nat Commun. 2020 Aug 26;11(1):4253. doi: 10.1038/s41467-020-17907-w.
Gao J et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. doi: 10.5582/bst.2020.01047.
Gao Z et al. A systematic review of asymptomatic infections with COVID-19. J Microbiol Immunol Infect. 2021 Feb;54(1):12-16. doi: 10.1016/j.jmii.2020.05.001.
Gautret P et al. Effect of hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial, an update with an intention-to-treat analysis and clinical outcomes. Int J Antimicrob Agents. 2021 Jan;57(1):106239. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106239.
Gautret P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Jul;56(1):105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
Gavriatopoulou M et al. Emerging treatment strategies for COVID-19 infection. Clin Exp Med. 2021 May;21(2):167-179. doi: 10.1007/s10238-020-00671-y.
Gupta G, Prestigiacomo CJ. From sealing wax to bone wax: predecessors to Horsley’s development. Neurosurg Focus. 2007;23(1):E16. doi: 10.3171/foc.2007.23.1.16.
Infante M et al. Hydroxychloroquine in the COVID-19 pandemic era: in pursuit of a rational use for prophylaxis of SARS-CoV-2 infection. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021 Jan;19(1):5-16. doi: 10.1080/14787210.2020.1799785.
Ip A et al. Hydroxychloroquine in the treatment of outpatients with mildly symptomatic COVID-19: a multi-center observational study. BMC Infect Dis. 2021 Jan 14;21(1):72. doi: 10.1186/s12879-021-05773-w.
Khalili M et al. Therapeutic interventions for COVID-19: a living overview of reviews. Ther Adv Respir Dis. 2020 Jan-Dec;14:1753466620976021. doi: 10.1177/1753466620976021.
Khan M et al. COVID-19: A Global Challenge with Old History, Epidemiology and Progress So Far. Molecules. 2020 Dec 23;26(1):39. doi: 10.3390/molecules26010039.
Lewis K et al. GUIDE Group. The efficacy and safety of hydroxychloroquine for COVID-19 prophylaxis: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. PLoS One. 2021 Jan 6;16(1):e0244778. doi: 10.1371/journal.pone.0244778.
Liu WD et al. Experience of the use of hydroxychloroquine on patients with COVID-19: A perspective on viral load and cytokine kinetics. J Formos Med Assoc. 2021 May;120(5):1269-1273. doi: 10.1016/j.jfma.2020.08.022.
Mishra SK & Tripathi T. One year update on the COVID-19 pandemic: Where are we now? Acta Trop. 2021 Feb;214:105778. doi: 10.1016/j.actatropica.2020.105778.
Moiseev S et al. Is there a future for hydroxychloroquine/chloroquine in prevention of SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? Ann Rheum Dis. 2021 Feb;80(2):e19. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217570.
Naik AQ et al. The Perspective of Coronavirus Disease Outbreak: Epidemiology, Transmission, and Possible Treatment. Vector Borne Zoonotic Dis. 2021 Feb;21(2):78-85. doi: 10.1089/vbz.2020.2678.
Paul M. Has the door closed on hydroxychloroquine for SARS-COV-2? Clin Microbiol Infect. 2021 Jan;27(1):3-5. doi: 10.1016/j.cmi.2020.10.011.
Peiffer-Smadja N et al. Hydroxychloroquine and COVID-19: a tale of populism and obscurantism. Lancet Infect Dis. 2021 May;21(5):e121. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30866-5. Epub 2020 Nov 13.
Pottegård A et al. Considerations for pharmacoepidemiological analyses in the SARS-CoV-2 pandemic. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 Aug;29(8):825-831. doi: 10.1002/pds.5029.
Rakedzon S et al. From hydroxychloroquine to ivermectin: what are the anti-viral properties of anti-parasitic drugs to combat SARS-CoV-2? J Travel Med. 2021 Feb 23;28(2):taab005. doi: 10.1093/jtm/taab005.
Rasmussen AS & Goodman RA. Field epidemiology and COVID-19: always more lessons to be learned. Int J Epidemiol. 2021 Mar 3;50(1):1-3. doi: 10.1093/ije/dyaa221.
Revollo B et al. Hydroxychloroquine pre-exposure prophylaxis for COVID-19 in healthcare workers. J Antimicrob Chemother. 2021 Feb 11;76(3):827-829. doi: 10.1093/jac/dkaa477.
Rodrigo C, Fernando SD, Rajapakse S. Clinical evidence for repurposing chloroquine and hydroxychloroquine as antiviral agents: a systematic review. Clin Microbiol Infect. 2020 Aug;26(8):979-987. doi: 10.1016/j.cmi.2020.05.016.
Shamshirian A et al. The Role of Hydroxychloroquine in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Acad Med Singap. 2020 Oct;49(10):789-800.
Shyr D, Shyr Y. The design and analysis of non-randomized studies: a case study of off-label use of hydroxychloroquine in the COVID-19 pandemic. Expert Opin Investig Drugs. 2021 Feb;30(2):111-117. doi: 10.1080/13543784.2021.1868435.
Singh H et al. Hydroxychloroquine for the treatment and prophylaxis of COVID-19: The journey so far and the road ahead. Eur J Pharmacol. 2021 Jan 5;890:173717. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173717.
Tan J et al. A retrospective comparison of drugs against COVID-19. Virus Res. 2021 Mar;294:198262. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198262.
Wei M et al. Epidemiology of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Disaster Med Public Health Prep. 2020 Dec;14(6):796-804. doi: 10.1017/dmp.2020.155.
WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021 Feb 11;384(6):497-511. doi: 10.1056/NEJMoa2023184.
Xie P et al. Severe COVID-19: A Review of Recent Progress With a Look Toward the Future. Front Public Health. 2020 May 13;8:189. doi: 10.3389/fpubh.2020.00189.
Yadav AK et al. Antiviral treatment in COVID-19: which is the most promising?-a narrative review. Ann Palliat Med. 2021 Jan;10(1):707-720. doi: 10.21037/apm-20-1755.
Yao X et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Jul 28;71(15):732-739. doi: 10.1093/cid/ciaa237.
Zhao M et al. Recent progress of antiviral therapy for coronavirus disease 2019. Eur J Pharmacol. 2021 Jan 5;890:173646. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173646.
Zhou X et al. Characteristics of mortal COVID-19 cases compared to the survivors. Aging (Albany NY). 2020 Nov 21;12(24):24579-24595. doi: 10.18632/aging.202216.
